وضعیت کنونی درمان بیماری های ژنتیکی

وضعیت کنونی درمان بیماری های ژنتیکی

بیماری های ژنتیکی پیچیده

در مورد بیشتر بیماری های چند عاملی که عموماً در سنین بالا ظهور می یابند ، عوامل محیطی و ژنتیکی در اتیولوژی بیمار عموماً کمتر شناخته شده اند . در صورت شناخته شدن یک عامل محیطی دخیل ، امکان پیشگیری مؤثر از طریق تغییر میزان تماس با آن عامل محیطی وجود خواهد داشت . بنابراین ، پیشگیری های محیطی ، از قبیل تغییر رژیم غذایی ، سبک زندگی و مراقبت در مورد اداره ی بیماری های ژنتیکی چند عاملی مؤثر تر از بیماری های تک ژنی می باشد .به عنوان مثال مصرف سیگار یک عامل محیطی می باشد که تمامی بیماران مبتلا به ناهنجاری های تحلیل ماکولار و آمفیزم مرتبط با سن می بایستی اجتناب نمایند . دود سیگار اسید آمینه ی حیاتی متیونین در جایگاه فعال آنتی تریپسین1ATα  را اکسیده نموده ، توانایی آن را در مهار آنزیم الاستاز را تا حدود 2000 برابر کاهش می دهد و بدین ترتیب سبب ایجاد پدیده ی فنوکوپی از نقص وراثتی 1ATα  می شود .
گرچه بیشتر بیماری های ژنتیکی چند عاملی پیچیده تحت درمان بالینی  و یا جراحی قرار می گیرند ، اما چنین درمان هایی الزاماً نگرش ژنتیکی دارا نمی باشند . یک مثال بسیار جالب توجه در این زمینه که درمان های رایج علم پزشکی کاربرد موفقیت آمیزی داشته است ، بیماری دیابت ملیتوس نوع 1 می باشد که در طی آن درمان از طریق جایگزینی انسولین به میزان قابل توجهی بر بهبود وضعیت بیمار مؤثر می باشد . درمان از طریق جراحی در بیماری های چند عاملی بسیار موفقیت آمیز می باشد . به عنوان مثال ، سه نوع ناهنجار ی بدنی ( نارسایی قلبی مادرزادی ، شکاف لب و استنوز پیلور ) در حدود 5/1 درصد از همه نوزادان متولد شده دیده می شود و در 30 درصد نوزادان مبتلا به بیماری های ژنتیکی بروز می یابد . در حدود نیمی از این بیماران امکان درمان بیماری تنها بایک عمل جراحی وجود دارد که در واقع نوع اصلاح فنوتیپ می باشد بنابر این درمان در حداقل 10 تا 15 درصد نوزادان دارای نقص ژنتیکی امکان پذیر می باشد . با این وجود درمان بیماری های ژنتیکی عموماً مقرون به صرفه نمی باشد و تنها کیفیت زندگی فرد بیمار را بهبود می بخشد .

بیماری های تک ژنی

با وجود پیشرفت های  درمانی انجام شده ، درمان همه جانبه ی بیماری های تک ژنی در حال حاضر کامل نمی باشد . در بررسی 372 ناهنجاری مندلی نشان داده شده است که درمان های حاضر در 12 درصد موارد کاملا مؤثر بوده در صورتی که در 54 درصد موارد نقشی جزئی و در 34 درصد موارد هیچ تاثیری نداشته است . نکته جالب توجه این است که  اصولاً درمان در صورت مشخص بودن نقص بیوشیمیایی امکان موفقیت دارد  . همچنین در بررسی های دیگر ، نشان داده شده است که درمان، طول عمر فرد بیمار را تنها تا 15درصد موارد بیماری های تک ژنی افزایش می دهد . این در حالی است که در 65 نقص وراثتی مادرزادی با عامل شناخته شده ، طول عمر 32درصد بیماری ها تا حد چشمگیری افزایش داده شده است . مشاهدات مشابهی در مورد سایر فنوتیپ ها از قبیل رشد، هوش و تطبیق اجتماعی صورت گرفته است . بنابراین ، تحقیقات در زمینه ی تعیین اساس بیوشیمیایی و ژنتیک بیماری های وراثتی تأثیر به سزایی در وضعیت بالینی بیماری دارد  . وضعیت نا به سامان حال حاضر د رمان بیماری های ژنتیکی به دلیل عوامل متعددی از جمله موارد زیر می باشد :
1- وجود ژن های ناشناخته و یا بیماری زایی نامعلوم : لوکوس جهش یافته در بیش از 50% بیماری های ژنتیکی ناشناخته می باشد . حتی در صورت شناخته بودن ژن دخیل ، مکانیسم پاتوفیزیولوژیک بیماری غالباً معلوم نمی باشد . به طور مثال ، در بیماری فنیل کتونوری (PKU) با وجود سال ها تحقیقات ، مکانیسم ایجاد نقص در تکوین و عملکرد مغز در اثر افزایش سطح فنیل آلانین به خوبی شناخته نشده است.
2-آسیب جانبی پیش از تشخیص : برخی از موتاسیون ها در اوایل دوران نمو تأثیر خود را اعمال می نمایند و یا تغییرات پاتولوژیک خود را پیش از تشخیص ایجاد می نمایند. چنین مشکلاتی در صورت وجود تاریخچه ی خانوادگی یا غربالگری ناقلین در زوج های در معرض خطر قابل شناسایی می باشند . در چنین مواردی ، درمان پیش از تولد با عمل جراحی و یا اقدامات بالینی  امکان پذیر می باشد .
3-امکان بهبود فنوتیپ های شدید کمتر وجود دارد : اولین موارد شناخته شده از یک بیماری ، غالباً شدیدترین حالات ابتلا بوده و به درمان کمتر پاسخگو می باشد . یکی از دلایل این پدیده در افراد مبتلا با شدت بالا ، جهش مربوطه می باشد که غالباً سبب حذف پروتئین کد شده و یا تولید یک پروتئین ناقص می گردد که فاقد هر گونه عملکرد می باشد . در صورتی که تأثیر موتاسیون کمتر تخریب گر باشد، پروتئین جهش یافته ممکن است جزئی از عملکرد خود را حفظ نماید و در چنین مواردی امکان افزایش عملکرد اندک محصول پروتئینی به منظور درمان وجود دارد .

بیماریهای تک ژنی

سرطان و محیط

سرطان یک بیماری ژنتیکی است و سرطان های تک گیر از جهش های سوماتیک در آنکوژن ها و TSG ها ایجاد می شوند. اگر چه سرطان یک بیماری ژنتیکی است ، اما هیچ مغایرتی در توجه به نقش محیط در سرطان زایی وجود ندارد . ما در محیط ، در معرض تنوع وسیعی از عوامل متفاوت نظیر غذا ، پرتو مصنوعی و طبیعی ، شیمیایی و ویروس ها قرار می گیریم. خطر سرطان در میان جمعیت های مختلف و درون یک جمعیت در محیط های متفاوت تنوع قابل توجهی را نشان می دهد . برای مثال سرطان معده تقریباً در بین ژاپنی های مقیم هاوایی یا لس آنجلس است.
در بعضی موارد ، عوامل طبیعی به صورت جهش زاهایی برای ایجاد جهش های سوماتیک عمل می کنند و این جهش های به نوبه ی خود مسئول سرطان زایی هستند . طبق برخی تخمین هایی که عمدتاً بر اساس اطلاعات حاصل از پیامد بمب های اتمی هیروشیما و ناکازاکی بوده اند، 75% خطر سرطان ممکن است منشأ محیطی داشته باشد . در موارد دیگر ، به نظر می رسد که بین ارتباط با عوامل محیطی خاص و خطر سرطان برهمکنشی وجود داشته باشد ، مثلاً بدون وجود توضیح مکانیکی واضحی ارتباط معکوسی بین رژیم غذایی فیبری و سرطان روده ی بزرگ وجود دارد . ماهیت عوامل محیطی  که خطر سرطان را بالا و پایین می برد ، ارزیابی خطر بیشتر به دلیل در ارتباط بودن با عوامل سرطان زا و راه های حفاظت جمعیت از چنین خطرهایی، موضوعاتی هستند که موجب نگرانی زیاد عمومی می شوند.

سرطان

پرتو ها

مشخص شده که پرتوهای یونیزه کننده خطر سرطان را افزایش می دهد اطلاعات مربوط به افراد باقی مانده از بمباران های اتمی هیروشیما و ناکازاکی و جمعیت های دیگری که در معرض پرتو بوده اند ، دوره نهانی طولانی را برای سرطان نشان می دهند که این دوره برای لوسمی در محدوده ی 5 سال است .اما برای برخی از تومورها تا 40 سال می رسد . این خطر، به سنی که فرد در معرض پرتو قرار گیرد ، بستگی دارد و بیشترین میزان آن برای کودکان زیر 10 سال و افراد مسن است.همانطور که قبلاً ذکر شد تابش پرتو برای افراد دارای نقایص ذاتی ترمیم DNA ، به مراتب آسیب رسان تر از جمعیت عمومی است. هر فردی در معرض درجاتی از پرتو های یونیزه کننده از طریق تابش پرتو زمینه ای (که از محلی به محلی دیگر تفاوت می کند)و تابش پرتو بالینی قرار می گیرند . متأسفانه ، نقاط ابهام زیادی درباره وسعت آثار پرتو ها ، مخصوصاً پرتو گیری در سطح کم برای خطر ابتلا به سرطان ها وجود دارد .

بیماری های ژنتیکی

سرطان زا های شیمیایی

علاقه به مطالعه اثر سرطان زایی مواد شیمیایی ، حداقل به قرن 18 بر می گردد که افزایش بروز سرطان اسکروتوم در د ودکش پاک کن های جوان مورد توجه قرار گرفت . امروزه، نگرانی در مورد بسیاری از سرطان زاهای شیمیایی به خصوص توتون ، مواد غذایی موجود در رژیم غذایی ، سرطان زاهای صنعتی و فضولات سمی وجود دارد . اثبات خطر برخورد با این مواد اغلب دشوار است ، اما سطح نگرانی در حدی است که تمام پزشکان باید از این موضوع آگاهی داشته باشند و بتوانند بین واقعیت ها ی ثابت شده و موضوعات مورد شک و غیر واضح تمایز قائل شوند.
مکانیسم های مولکولی دقیق ایجاد سرطان توسط بیشتر سرطان زاهای شیمیایی ، هنوز در حال تحقیق و بررسی وسیع می باشد . مثالی گویا از چگونگی شرکت یک سرطان زای شیمیایی در تکامل سرطان ، کارسینوم سلول کبدی می باشد . این سرطان پنجمین سرطان شایع جهان است . در بسیاری از قسمت های جهان ، کارسینوم سلول کبدی به دلیل بلع آفلاتوکسین  به فراوانی رخ می دهد . این ماده یک کارسینوژن بالقوه است که از طریق کپک بادام زمینی ایجاد می شود.

لیپوزوم ها (به عنوان ناقلان DNA )

لیپوزوم ها ساختارهای مصنوعی شبه سلول هستند که یک یا بیش تر از یک لایه دو مولکولی فسفولیپید ؛ یک یا بیش تر از یک جزء آبی را – که می تواند پروتئین باشد – احاطه می کنند . به بیان دیگر ، یک وزیکول غشایی مصنوعی شامل یک فسفو لیپید کروی دو لایه ای است. مولکول های DNA ممکن است در درون وزیکول ها به دام افتند و یا به سطح آن ها متصل شوند و در ضمن تلفیق ترکیب بعدی لیپوزوم باغشای سلولی ، DNA را به درون سلول رها می کنند . لیپوزوم ها در جهت توسعه یک روش ترانسفکسیون (شامل دریافت اسید نوکلئیک ویروس توسط سلول های باکتری ) کارآمد برای باکتری استرپتومیسس به کار رفته اند.
با توجه به اهمیت و کاربرد وسیع لیپوزوم ها ، اطلاعات فشرده ای پیرامون تاریخچه و ویژگی های اصلی آن ها ارایه می شود:
ذرات لیپوزوم در نخست به عنوان بنگوزم و در اوایل دهه ی 1960 ، توسط الک بنگام به عنوان ناقل دارو و DNA استفاده شدند. کارایی لیپوزوم ها – به عنوان ناقلان DNAو دیگر پلی نوکلئوتیدها – به عامل های متعددی مانند نوع بافت ، ترکیبات لیپیدی غشا ، نسبت لیپید به DNA ، میزان کارایی انتقال DNA به سلول ، میزان کارایی انتقال DNA به هسته و پایداری کمپلکس DNA –  لیپید ، بستگی دارد . غشا و ترکیبات درونی سلول و هسته بر کارایی انتقال DNA با لیپوزوم  تأثیر می گذارد .
استفاده از لیپوزوم ها به عنوان ناقل دارو در پی کشف آن ها آغاز شد که مایع موجود در محیط فضای درون لیپوزوم به دام می افتد . پژوهشگران به این ترتیب توانسته اند برخی از داروهای سمی ضد تومور یا داروهایی را که به راحتی قابل جذب در بدن نیستند ، به بافت مورد نظر انتقال دهند . در درمان برخی از تومورها از میتومایسین و در تومورهای سفت از بلیومایسین استفاده کرده اند . نیز برای بی حسی موضعی از موادی مانند تتراکین و برای دیابت از انسولین استفاده کرده اند . نحوه ی عمل این گونه بوده است که پس از قر ا ر دادن این مواد در درون لیپوزوم ها ، به سطح آن ها مولکول های پادتن ویژه قر ر داده شده است که بافت مورد نظر را شناسایی کرده و به آن ملحق شده اند و در نتیجه مواد درون خود را در اختیار سلول ها قرار داده اند . در مواردی هم از لیپیدهای موجود در خود لیپوزوم در کارهای درمانی (لیپید درمانی) با موفقیت بهره گرفته اند .
لیپوزوم ها برای حمل DNAو انتقال آن توسعه یافته اند :
پژوهش های اولیه در اواسط دهه ی 1970 نشان داد که لیپوزوم ها می توانند با DNA کمپلکس ایجاد کرده و به القای آن در درون سلول کمک کنند . به تدریج اهمیت استفاده از لیپوزوم ها در انتقال DNA بیش تر آشکار شد ، از جمله معلوم شد که این روش می تواند DNA را ، تقریباً به شکل اختصاصی ، به بافتی ویژه در بدن انتقال دهد . برای این منظور دو راهکار وجود دارد :
(الف) انتخاب ترکیب لیپیدی لیپوزوم به نحوی که حداکثر سازگاری و تشابه را باغشای سلول های بافت هدف داشته باشد، یعنی (در مقایسه با سلول های دیگر) بتواند اجازه میان کنش بیش تر بین لیپوزوم و غشای سلول هدف را بدهد .
(ب) قرار دادن پادتن های خاص در درون غشای لیپوزوم ها ، به طور ویژه سلول های هدف را شناسایی می کنند و  پس از تلفیق با آنها ، مواد درون خود را در اختیار سلول های هدف قرار می دهند .
در اواخر دهه ی 80 ، لیپوزوم های کاتیونی ابداع شد مقایسه ی لیپوزوم های دارای لیپید های خنثی و لیپوزوم های آنیونی ، مشخص کرد که لیپوزوم های آنیونی برای انتقال DNA مفیدتر هستند . کارایی لیپوزوم های آنیونی در انتقال DNA بیش از 10 برابر لیپوزوم ها دارای فسفولیپید خنثی مانند فسفاتیدیل کولین است که با دست ورزی های مناسب ، این کارایی تا 1000 بار افزایش می یابد .

لیبوزوم


الگوهای میان کنش DNA  با لیپید:
لیپوزوم ها دارای حالت پویا هستند و با توجه به نوع بار اندازه و مانند آن ، ساختار های متفاوت به خود می گیرند . معمولاً سه الگوی میان کنش DNA – لیپید (به شکل انفرادی یا استفاده به شکل ترکیبی ) وجود دارد :
1 – DNA ، بیرون از لیپوزوم قرار گیرد
2- DNA ، درون لیپوزوم قرار گیرد .
3-DNA ، توسط لیپید دست ورزی شده ، باگرایش بیشتری به لیپوزوم متصل می شود .
در هر سه مورد بالا معمولاً لیپوزوم های تک لایه ای به کار میروند ، هر چند لیپوزوم های چند لایه ای هم به کار می روند که مؤثر تر از لیپوزوم های تک لایه ای هستند .
کشف لیپوزوم ها بر این واقعیت مبتنی بود که با مخلوط کردن لیپید ها و دارو ها و تکان دادن بسیار سریع مخلوط به دست آمده توسط دستگاه های تکان دهنده ی فراصوت ، قرص های بسیار ریزی از قطرات بسیار کوچک چربی به دست آمد که در آن لایه های داروی محلول در آب در بین لایه های چربی قرار گرفته بودند.
هدف آن بود که با تزریق لیپوزوم ها به درون دستگاه گردش خون ، آنها توسط سلول های توموری انتخاب و جذب شوند و به دنبال شکسته شدن در محل سلول های توموری ، مواد دارویی روی سلول های سرطانی پاشیده شده و آنها را نابود کند ، بی آنکه به سلول های سالم بدن آسیبی وارد سازد . برخی از دشواری های اجرایی این ایده با تلاش بعدی پژوهشگران نیز مرتفع شد . ازجمله پلیمری به نام پلی اتیلن گلیکول (PEG)  را به نحو مناسبی در سطح لیپوزوم قرار دادند تا بدین وسیله لیپوزوم را از دید درشت خوار ها که در کبد و طحال نقش پاکساز مواد زاید از خون را برعهده دارند ، پنهان کنند و بدین ترتیب لیپوزوم هم در برابر دستگاه ایمنی بدن و هم در برابر حمله ی لیپازها (انزیم های حل کننده ی چربی) محفوظ مانده و به جای چند دقیقه ، چندین روز در دستگاه گردش خون بدن باقی مانده و فرصت کافی برای رسیدن به سلول های توموری هدف را داشته باشد.
با استفاده از لیپوزوم های نامریی حامل داروی ضد تومور که از دید و تهاجم دستگاه ایمنی فرد مبتلادر امان باشند ، تلاش شده است تا محموله ی دارویی سلول کش را بر روی تومورهای سرطانی بریزند . آزمایش های انجام گرفته با این نوع لیپوزوم ، در جانوران مبتلا به سرطان ، موفقیت آمیز بوده است . درصورت موفقیت آمیز بودن کاربرد این لیپوزوم ها در سرطان های انسانی ، گام بلندی در راه درمان سرطان برداشته شده و آثار (نامطلوب کناری) شیمی درمانی سرطان کاهش خواهد یافت . هم چنین از لیپوزوم های تکامل یافته یا لیپوپلکس ها به عنوان ناقل ژن درمانی ، به شکل وسیع و فزاینده استفاده می شود. ویژگی های اصلی این ناقلان عبارتند از :
1-حباب های کوچک تو خالی متشکل از یک غشای لیپیدی در بیرون و یک محلول آبی در درون هستند.
2-مولکول های DNA در مرکز آن ها قرار دارد (کمپلکس لیپوپلکس + DBA = پلی پکس)
3-به سهولت با غشای سلول ادغام شده و ژن درمانگر را وارد سلول می کنند.
4- لیپوپلکس ها چون فاقد هر ژن اضافه ای هستند ، احتمال بروز بیماری و خطر برای سلول ها در حد صفر است .
5-در انتقال ژن ، نسبت به ویروس ها کارایی کم تری (حدود 10 هزار بار کم تر ) دارند.
6-در کارآزمایی های بالینی برخی بیماری ها مانند فیبروز کیستیک (یا به اختصار CF) و شماری از سرطان های انسانی (مانند ملانومای بدخیم و سرطان کلیه) نیز موفقیت آمیز بوده اند.
رفرنس: ‌‌ژنتيک پزشکي امري و ژنتيک پزشکي تامپسون
تهيه توسط ز-شيباني دانشجوي ‌ژنتيک