متیلاسیون DNA و ژنومیک ایمپرینتینگ DNA Methylation & Genomic Imprinting
متیلاسیون ِDNA:
یکی از مهمترین ابزار برای تنظیم ژنوم و در یوکاریوت ها متیلاسیون
DNA اصلی ترین واکنش کنترل رونویسی است،که در 2 سطح صورت می گیرد: Histone
و DNA .
DNA Methylation
متیلاسیون در سیتوزین نواحی CpG که معمولا
در نواحی 5’ ژن)نواحی تنظیمی ژن) قرار دارد صورت می گیرد.جزایر CpG به
صورت پالیندرومی هستند. در ژنوم انسان 29000 توالی موثر CpG وجود دارد.
برخی جزایر CpG در همه سلولها غیر متیله و برخی در همه متیله و برخی تنها
در سلول هایی که ژن بیان نمی شوند متیله هستند.جزایر CpG در اطراف پروموتر
ژنهایی که همیشه بیان می شوند غیر متیله می باشند. . دمتیلاسیون در پروموتر
برای در دسترس قرار دادن آن ضروری است و متیلاسیون باعث مهار رونویسی می
شود.
دو پروتئین متصل شونده به جزایر CpG: MeCP1 و MeCP2
MeCP1 : برای اتصال به چند گروه متیل نیاز دارد
: MeCP2برای اتصال به یک جفت باز CpG نیاز دارد
MeCP2
به طور مستقیم از رونویسی به واسطه ایجاد میانکنش با کمپلکس های موجود در
پرومتور جلوگیری می کند{کمپلکس باز دارنده ) Sin3فعالیت هیستون
داستیلاز)و…}
متیل ترانسفرازها : متیلاز: انتقال گروه متیل به کربن 5 سیتوزین
دمتیلاز: حذف گروهای متیل
متیلاز:
1- متیلاز از نو (( De novo methylas:توالی خاصی را شناسایی کرده و به DNA غیر متیله گروهای متیل اضافه می کند.
2- متیلاز حفاظتی: جایگاه های نیمه متیله را شناسایی کرده و متیله میکند.
Histon methylation
بیان یک ژن به ساختمان کروماتین در ناحیه پرومتور بستگی دارد . مهار ژن بر اثر تغییر ساختمان کروماتین را می توان به دو حالت تقسیم کرد:
1- خاموشی :مهار فعالیت یک ژن در یک ناحیه از کروموزوم
2- هتروکروماتین: 1- پایدار(تلومرها و سانترومرها)
2 – ناپایدار(یک ناحیه در برخی از سلولها فعال و در برخی غیر فعال)
مهمترین تغییرات در ساختمان کروماتین با تغییر دم های N ترمینال هیستون های H3 وH4 صورت می گیرد.
متیلاسیون بر روی آمینواسیدهایLys وArg ، استیلاسیون بر روی آمینواسید Lys صورت میگیرد.
متیلاسیون9 Lys یکی از ویژگی های کروماتین متراکم است. هتروکروماتین در مناطق عمده و کوچک
متیلاسیون Lys79 در هسته کروی H3 برای تشکیل هتروکروماتین تلومری لازم است.
داستیلاسیون با مهار فعالیت ژن همراه می باشد. (هیستون داستیلاز 1و2 HDAC1,2)
HP1 یک پروتئین کلیدی در شکل گیری هتروکروماتین پستانداران بوده و به هیستون H3 متیله متصل می شود .
ارتباط بین متیلاسیون DNA و Histone
متیلاسیون هیستون وDNA در مداری دو
طرفه به هم مربوط است.(متیلاسیون H3 علامتی برای DNA متیلاز و متیلاسون
DNA علامتی برای هیستون داستیلاز است)
استیلاسیون هیستون ها فعال سازی ژن ها
متیلاسیون DNA و هیستون ها هتروکروماتین Lys9 H3 متیله و CpG متیله
Imprinting Genomic
ایمپرینتینگ
الگوی متیلاسیون در سلولهای زایاست. الل های پدری و مادری در زمان لقاح
الگوی متیلاسیون متفاوتی دارند . این امر باعث تفاوت رفتار بین الل های
پدری و مادری می شود .
الگوی متیلاسیون سلول های زایا در هر جنس طی گامتوژنز بوسیله فرایندی 2 مرحله ای ایجاد می شود:
1- الگوی موجود بوسیله دآمیناسیون گسترده ژنوم پاک می شود
2- الگوی ویژه هر جنس به صورت پیش فرض(Default) اعمال می گردد.
متیلاسیون و دمتیلاسیون ویژه هر توالی طی رشد سوماتیک سلولهای موجود زنده رخ می دهد تا ژن های خاصی غیرفعال یا فعال شوند.
علت
اینکه شبیه سازی در کمتر از 5% موارد جواب می دهد و حیوانات شبیه سازی
شده ای هم که زنده می مانند دارای نواقص تکوینی هستند همین موضوع است.در
عمل در طی شبیه سازی ما از سیتوپلاسم سلول تخم می خواهیم که الگوی
متیلاسیون DNA هسته تمایزیافته را پاک کند ویا نادیده بگیرد.
در
اغلب موارد حذف بینابینی از قسمت نزدیک بازوی بلند کروموزوم 15 انسانی،
بسته به اینکه این حذف از اسپرم پدر ((Prader willi یا از تخمک مادر
((Angelman به ارث برسد،دو بیماری با علائم فنوتیپی متفاوت رخ می دهد.
Prader willi :قد کوتاه .چاقی.کاهش فعالیت غدد جنسی، مشکلات یادگیری و…
Angelman :صرع،مشکلات شدید یادگیری،طرز راه رفتن ناپایدار،یک چهره به ظاهر خندان و…
ژن
های دو پروتئین مهم در این بخش SNRPN و UBE3Aاست. SNRPNدر اسپرم فعال ولی
در تخمک متیله است درنتیجه اگر این حذف در اسپرم صورت گیرد فرد دچار سندرم
Prader willi میشود.همچنین UBE3A در تخمک فعال ولی در اسپرم متیله است
درنتیجه اگر حذف در تخمک صورت گیرد فرد دچار سندرم Angelman میشود.
SNRPN تولید پروتئین N ریبونوکلئو پروتئین کوچک هسته ای
UBE3A تولید پروتئین یوبی کوئیتین
UBE3A: تنها ا یمپرینتینگ معین شده است که در نواحی مغزی وجود دارد.در صورت بیان نشدن سندرم انجلمن ایجاد میشود.
ICR Imprinting Control Regions: نواحی کنترل ایمپرینتینگ باعث کنترل بیان ژن های دیگر میشوند که به صورت توالی خاص ( برای متیله) تنها بر روی یکی از دو آلل والدی فعال می باشند. مثال تنظیم بیان ژن های Igf2-H19
Refrences
• Katia Delaval and Robert Feil., Epigenetic regulation of mammalian genomic imprinting.2004
• Wolf Reik* and Jörn Walter., GENOMIC IMPRINTING: PARENTAL INFLUENCE ON THE GENOME.,2001
• Hidenobu Soejima1 and Joseph Wagstaff., Imprinting Centers, Chromatin Structure, and Disease.,2005
• Maria Wrzeska, Barbara Rejduch., Genomic imprinting in mammals.,2005
• Anne C. Ferguson-Smith1* and M. Azim Surani., Imprinting and the Epigenetic Asymmetry Between Parental Genomes
• Benjamin Lewin.,Gene IX ,9th ed ,c2009
• Terence Austen Brown., Genome3, 3 ed, c2006
• Scott F Gilbert .,Developmental Biology, 8 ed,2006